Il romanzo è ambientato quasi interamente nell'immaginaria città di Castle Rock, nel Maine. Inizia con un riferimento a Frank Dodd, il vice sceriffo la cui violenza omicida è stata l'episodio centrale della prima parte di La zona morta.
Resta il sospetto che Cujo sia appartenuto a Dodd. Non ci sono elementi soprannaturali se non appena accennati nel libro che si propone come un thriller.
La caratteristica principale di questo libro è che, saltuariamente, il punto di vista proposto è quello del cane. È giusto notare anche che, stranamente per i primi lavori di King, ci sia una riflessione sull'istituto del matrimonio approfondita tramite il parallelismo tra i borghesi Trenton e gli operai Camber.
Cujo è un San Bernardo ed appartiene a Brett Camber, figlio del meccanico Joe Camber, che vive nella periferia di Castle Rock. Il cane viene descritto come docilissimo, di indole giocosa e amante dei bambini, al punto da farsi cavalcare dal piccolo Tad Trenton, figlio di Vic e di Donna Trenton (la famigliola protagonista della vicenda).
Tuttavia in una soleggiata giornata di giugno del 1980 (l'anno in cui si svolge il romanzo), inseguendo un coniglio selvatico, Cujo si ritrova con la testa incastrata in una piccola caverna infestata dai pipistrelli, e da uno di questi viene morso, contraendo così la rabbia.
Da allora Cujo è vittima di una lenta e dolorosa trasformazione che si manifesta in lancinanti dolori concentrati principalmente nella regione cerebrale, e che gli causa terribili allucinazioni che lo portano a vedere tutti come nemici.
Questo angosciante processo lo trasforma in un mostro aggressivo. Arriva ad attaccare ed uccidere Joe Camber ed il suo vicino Gary Pervier. Il figlio e la moglie di Joe sono lontani da casa per far visita ad alcuni parenti.
I Trenton (Vic, Donna, e Tad di soli 4 anni) hanno problemi familiari quando Vic scopre che Donna, giovane moglie borghese le cui ambizioni sono frustrate dopo il trasferimento nell'anonima campagna del Maine, lo ha tradito.
In mezzo a questa tensione, il lavoro di Vic va male, ed è costretto ad allontanarsi per un viaggio di lavoro nel Massachusetts. Donna, a casa sola con Tad, porta la Ford Punto di famiglia dai Camber per una riparazione. La macchina si rompe non appena raggiunge la fattoria. Joe è morto, Charity (la moglie) è in visita alla sorella Holly e non c'è nessuno nella fattoria tranne Cujo.
Il cane rabbioso assedia il piccolo Tad e sua madre che sono costretti a rimanere prigionieri all'interno della loro auto, con l'animale che cerca più volte di sfondare portiere e finestrini. Nel mentre, l'ex-amante di lei, Steve Kemp, ormai respinto, attua la sua vendetta vandalica devastando la casa dei Trenton. Vic, preoccupato dell'assenza da casa della moglie e del figlio, chiama lo sceriffo della cittadina, che dispone un controllo: scoperto il vandalismo e la scomparsa di Donna e Tad, la polizia inizia a cercare loro e l'ex amante.
Il mattino seguente, lo sceriffo si avvia alla fattoria dei Camber per quello che doveva essere un semplice e noioso controllo: vista la Pinto dei Trenton, con Donna ancora a bordo, invece di avvisare la centrale, scende incautamente dall'auto per venire brutalmente ucciso da Cujo.
Donna vede che Tad è in avanzato stato di disidratazione, oltre che sofferente di episodiche convulsioni, ed ormai delirante: decide così di provare il tutto per tutto. Scende dall'auto, e riesce a prendere una vecchia mazza da baseball (abbandonata dal giovane Brette Camber davanti a casa): così fronteggia coraggiosamente Cujo, ormai allo stremo, per la rabbia e per le ferite subite nei vari assalti.
Al termine di una violentissima lotta, nonostante le terribili ferite riportate, Donna ha la meglio e riesce a uccidere il cane infernale trapassandogli occhio e cervello con una scheggia della mazza; ma, negli stessi istanti il piccolo Tad muore.
Vic Trenton, tornato a casa sua, non avendo più notizie dallo sceriffo, parte anche lui verso casa Camber: qui troverà sua moglie sopravvissuta, ma sarà lui ad accorgersi della morte del figlio. Donna, disperata, inizia a infierire furiosa e impotente sulla carcassa di Cujo, massacrandola a colpi di mazza. Nell'epilogo del romanzo, il cadavere di Cujo viene cremato e le sue ceneri buttate nell'immondizia.
Al termine dell'epilogo, King giustifica Cujo, sostenendo che era malato e che non era consapevole di tutto il male causato. Donna e Vic Trenton tentano di ricostruire una vita assieme, nonostante tutto quello che è successo. Brett Camber e sua madre riescono a tenere la casa grazie ai soldi dell'assicurazione e al ricavato della vendita degli attrezzi meccanici di Joe.
Il romanzo fu adattato da Don Carlos Dunaway e Lauren Currier per un film del 1983 con lo stesso titolo (regia di Lewis Teague).
